• ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЛИНЕЗОЛИДА В ЛЕЧЕНИИ
    МНОЖЕСТВЕННО ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВОГО
    ТУБЕРКУЛЕЗА
    В настоящее время туберкулез остается одной из самых распространенных инфекций в мире, представляя серьезную опасность для здоровья населения всего мира. Заболеваемость и смертность от туберкулеза неуклонно растут во многих странах мира.
    В схемы противотуберкулезной химиотерапии входят различные агенты, которые разделяются на 5 основных групп: 1) противотуберкулезные препараты (ПТП) первого ряда для приема внутрь; 2) инъекционные ПТП; 3) фторхинолоны; 4) ПТП второго ряда, обладающие бактериостатическим действием и предназначенные для приема внутрь; 5) ПТП с неясной активностью. Информация по безопасности, переносимости и эффективности ПТП, входящих в последнюю группу, является крайне необходимой для улучшения результатов лечения и контроля над распространением множественно лекарственноустойчивого туберкулеза (МЛУ-ТБ), особенно его наиболее опасных форм,
  • характеризующихся устойчивостью, выходящей за пределы препаратов первого ряда. In vitro и in vivo исследования свидетельствуют о том, что линезолид, оксазолидиноновый антибиотик, может быть эффективным при инфекциях, вызванных микобактериями. Однако опыт клинического использования линезолида ограничен использованием при заболеваниях, вызванных нетуберкулезными микобактериями. Опыт применения линезолида при МЛУ-ТБ отсутствует.
    Для изучения безопасности, переносимости и эффективности применения линезолида было проведено ретроспективное когортное исследование. В исследование вошли пациенты с МЛУ-ТБ, проходившие лечение в клиниках Беларуси, Германии, Италии и Швейцарии. В когорту были включены 195 пациентов с МЛУ-ТБ и туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ). У всех пациентов модель лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ) была подтверждена тестированием чувствительности МБТ к ПТП 1-го и 2-го ряда. Все пациенты получали индивидуализированные схемы химиотерапии, основанные на установленной модели множественной лекарственной устойчивости (МЛУ). 85 пациентов в схеме индивидуали-зированной химиотерапии получали линезолид. У 110 пациентов линезолид не был включен в химио-терапевтические режимы. Группы пациентов, получавших и не получавших линезолид, не различались по основным социодемографическим и клинико-рентгенологическим показателям. В группе пациентов, не получавших линезолид, все пациенты имели определенный результат лечения в соответствии с классификацией ВОЗ (излечение, смерть, неудача в лечении). 45 пациентов, получавших линезолид, также имели определенный результат лечения, у 40 пациентов этой группы определенный результат лечения на момент исследования установлен не был: один пациент прервал лечение, один был переведен и связь с ним прекратилась, 38 – все еще продолжали лечение.
    Результаты исследования. Безопасность и переносимость линезолида была изучена на 85 пациентах, получавших этот препарат (табл. 1). 

    Таблица 1 – Побочные эффекты линезолида у пациентов с МЛУ-ТБ
  • 28 пациентов получали линезолид в дозе 600 мг/сут., 57 – в дозе 1200 мг/сут. Пациенты получали линезолид в течение (Mアsd) 222ア249 (Me=93) дней. Побочные реакции появлялись после (Me (max, min)) 69 (1 – 59) дней лечения препаратом. 35 из 85 пациентов (41,2% (95% ДИ 30,7-51,6)) имели 52 эпизода побочных эффектов, связанных с линезолидом. Из 35 пациентов, испытывавших побочные эффекты, 27 (77,1% (95% ДИ 63,2-91,0)) имели «большие» побочные эффекты, требовавшие временной или постоянной отмены линезолида, у 8 (29,6% (95% ДИ 12,4-46,8)) из 27 пациентов, испытывавших большие побочные эффекты, прием линезолида был затем возобновлен. Основные побочные эффекты при приеме линезолида: анемия, тромбоцитопения, тошнота/рвота, полинейропатия. Из 52 эпизодов побочных эффектов наблюдалось 23 (44,2% (95% ДИ 30,7-57,7)) эпизода анемии. 5 (21,7% (95% ДИ 4,9-38,5)) эпизодов из 23 потребовали трансфузии эритроцитов, так как уровень гемоглобина снизился ниже 80 г/л, у двух пациентов развилась гемолитическая анемия. Из 52 эпизодов побочных эффектов наблюдалось 7 (13,5% (95% ДИ 4,2-22,7)) эпизодов тромбоцитопении, 4 (7,7% ДИ 0,4-14,9) − тошноты/рвоты, 3 (5,7% (95% ДИ -0,5-12,1)) − полинейропатии. Значительное различие в количестве побочных эффектов наблюдалось между пациентами, получавшими 600 мг/сут и 1200 мг/сут линезолида. Только 4 (14,3% (95% ДИ 1,3-27,2)) из 28 пациентов, получавших 600 мг/сут линезолида, испытывали побочные эффекты; в группе пациентов, получавших 1200 мг/сут линезолида, этот показатель достигал 31(54,4% (95% ДИ 41,4-67,3)) из 57 (χ2=10,865, р=0,0004).В нашем исследовании средняя продолжительность введения линезолида составила 32 недели. Только один (3,6% (95% ДИ 0,3-10,4)) из 28 пациентов, получавших 600 мг/сут. Линезолида, имел побочные эффекты в течение первых 8 недель лечения. Cравнение результатов лечения было проведено в группах пациентов, получавших (n=45) и не получавших (n=110) линезолид. Среднее количество ПТП первого ряда было 4,3 и 3,8, соответственно (р=0,002), и резервных ПТП 1,5 и 0,9, соответственно (р=0,02). 
    Обе группы включали пациентов, получавших лечение повторно, однако, в среднем, количество курсов химиотерапии, которые предварительно получали пациенты, было почти в два раза выше в группе получавших линезолид (4,5 и 2,3, соответственно; р=0,07). В обеих группах пациенты, в среднем, получали 5 ПТП. Для сравнения эффективности лечения по результатам бактериовыделения, регистрировали пропорцию больных с микроскопической и культуральной конверсией мокроты, произошедшей на фоне применения линезолида, и общую продолжительность бактериовыделения у больных с конверсией мокроты. Период до конверсии мокроты (как в мазке, так и при культуральном исследовании) у пациентов, получающих линезолид, был более продолжительный, однако процент конверсии мокроты был, хотя и не достоверно, выше у пациентов этой же группы (табл. 2). Время конверсии (M±sd) в мазке 102,9 ± 74 и 64,5 ± 80,1 дней, соответственно (р=007); в культуре – 109 ± 71 и 69 ± 63 дней, соответственно (р=0,0007). Пропорция конверсии мокроты в мазке составила 87% (95% ДИ 76,7-96,5) и 78% (95% ДИ 70,4-85,9), соответственно (RR 1,1; 95% ДИ 0,95-1,28; р=0,322).
    Пропорция конверсии мокроты в культуре была 69% ((95% ДИ 55,3-82,4) и 54% (95% ДИ 44,3-62,9), соответственно, (RR 1,28; 95% ДИ 0,99-1,6; р=0,342).

    Таблица 2 – Эффективность лечения пациентов МЛУ-ТБ, получавших линезолид
  • Не было статистически значимых различий в окончательных результатах лечения: успех лечения был достигнут у 30(66,7% (95% ДИ 52,8-80,9)) из 45 пациентов группы с линезолидом и 58(52,7% (95% ДИ 43,3-62,0)) пациентов, не получавших линезолид (χ2=1,992; р=0,158). Группы также не различались по показателям смертности, 20% (95% ДИ 8,3-31,6) и 23,7% (95% ДИ 15,6-31,5), χ2=0,078; р = 0,780; и неудачи в лечении 13,5% (95% ДИ 3,4-23,2) и 23,7% (95% ДИ 15,6-31,5), χ2=1,488; р=0,229.
    Статистически значимых различий в показателях конверсии мокроты и конечных показателях результатов лечения между пациентами, получавшими 600 (n=15) и 1200 мг/сут. (n=30) линезолида, не отмечалось (табл. 3). Так как эффективность лечения в группе больных, получавших линезолид, статистически не отличалась от таковой в группе
    больных, не получавших этот препарат, но среднее количество ПТП в группе больных, получавших линезолид, было больше, дальнейший статистический анализ был проведен с учетом этого факта.

    Таблица 3 – Эффективность лечения пациентов МЛУ-ТБ, получавших линезолид в различных дозировках

  • Преимущество линезолида достоверно было доказано только в группе больных с устойчивостью МБТ одновременно более чем к 7 ПТП: конверсия мокроты в мазке – 90% (95% ДИ 71,4-108,5) и 12,5% (95% ДИ -10,4-35,4), χ2=7,900; р=0,005; в культуре – 90% (95% ДИ 71,4-108,5) и 25% (95% ДИ -5,0-55,0), χ2=5,403; р=0,020; при сравнении пациентов получавших и не получавших линезолид, соответственно. В остальных исследуемых группах статистически достоверных различий между группами пациентов с МЛУ-ТБ, получавших и не получавших линезолид в схеме химиотерапии установлено не было (табл.4).
    Таблица 4 – Конверсия мокроты пациентов в зависимости от количества ПТП, к которым была выявлена устойчивость
  • Выводы. По показателям пропорции конверсии мокроты в мазке (87% (95% ДИ 76,7-96,5) и 78% (70,4-85,9); ОР 1,1 (95% ДИ 0,95-1,28), р=0,322) и культуре (69% (95% ДИ 55,3-82,4) и 54% (95% ДИ 44,3-62,9); ОР 1,28 (95% ДИ 0,99-1,6), р=0,342); окончательных результатов лечения: успех лечения (66,7% (95% ДИ 52,8-80,4) и 52,7% (95% ДИ 43,3-62,9); χ2=1,9, р=0,158), смертность (20,0% (95% ДИ 8,3-31,6 и 23,7% (95% ДИ 15,6-31,5); χ2=0,08, р = 0,780); неудача в лечении (13,3% (95% ДИ 3,4-23,2) и 23,7% (95% ДИ 15,6-31,5); χ2=1,5, р=0,229) статистически значимых различий между пациентами, получавшими и не получавшими линезолид, зарегистрировано не было. Только в группе больных с устойчивостью МБТ одновременно более чем к 7-ми ПТП по показателю пропорции конверсии мокроты преимущество линезолида было доказано: в мазке – 90% (95% ДИ 71,4-108,5) и 12,5% (95% ДИ -10,4-35,4); χ2=7,9, р=0,005; в культуре – 90% (95% ДИ 71,4-108,5) и 25% (95% ДИ -5,0-55,0); χ2=5,4; р=0,020, при сравнении пациентов, получавших и не получавших линезолид, соответственно. При использовании линезолида побочные эффекты развивались у 41,2% (95% ДИ 30,7-51,6) пациентов.Применение линезолида сопровождается анемией (44,2% (95% ДИ 30,7-57,7)), тромбоцитопенией (13,5% (95% ДИ 4,2-22,7)), тошнотой и рвотой (7,7% (95% ДИ 0,4-14,9), полинейропатией (5,7% (95% ДИ -0,5-12,1). Линезолид в дозе 600 мг/сут вызывает меньшее количество побочных эффектов, чем линезолид в дозе 1200 мг/сут (14,3% (95% ДИ 1,3-27,2) и 54,4% (95% ДИ 41,4-67,3, χ2=10,9, р=0,0004) при отсутствии различий в показателях эффективности лечения: пропорция конверсии мокроты в мазке – 86,7% (95% ДИ 69,4-103,8) и 86,7% (95% ДИ 74,5-98,8); χ2=0,2, 0,642; в культуре – 66,7% (95% ДИ 42,8-90,5) и 70,3% (95% ДИ 53,6-86,4); χ2=1,0, р=0,909; успешное лечение – 66,7% (95% ДИ 42,8-90,5) и 66,7% (95% ДИ 49,7-83,5); χ2=0,1, р=0,737; смерть – 20,0% (95% ДИ -0,2-40,2) и 20% (95% ДИ 5,6-34,3);χ2=0,2, р=0,642; неудача в лечении – 13,3% (95% ДИ -3,0-30,5) и 13,3% (95% ДИ 1,1-25,4); χ2=0,2, р=0,693, соответственно. Таким образом, исследование доказывает, что применение линезолида обеспечивает лучшие результаты конверсии мокроты в тяжелых  случаях МЛУ-ТБ с устойчивостью МБТ более чем к 7 ПТП. Применение дозы линезолида 600 мг/сут так же эффективно, как и дозы 1200 мг/сут, но вызывает достоверно меньшее количество побочных эффектов. Применение линезолида связано с частыми и выраженными побочными эффектами (анемия, тромбоцитопения, полинейропатия), поэтому требует их мониторирования, особенно при длительности применения препарата более 8 недель.

    ЛИТЕРАТУРА
    1. Сазыкин В.Л. Характеристика эпидемиологической ситуации по туберкулезу в России в динамике на основе интегральных оценок / В.Л. Сазыкин // Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2005. – № 5. – С. 36–39.
    2. A case-control study for multidrug-resistant tuberculosis: risk factors in four European countries / M. Casal [et al.] // Microbial Drug Resistance – 2005. – Vol. 11. – P. 62–67.
    3. Dissemination of a localized cutaneous infection with Mycobacterium chelonae under immunosuppressive treatment / W. Hoetzennecker [et al.] // Arch. of Dermatology. – 2007. – Vol. – 143. – P. 951–952.
    4. Erturan Z. In vitro activity of linezolid against multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates / Z. Erturan, M. Uzun // International J. of Antimicrobial Agents. – 2005. – Vol. – 26. – P. 78 – 80.
    5. Frieden T.R. The DOTS strategy for controlling the global tuberculosis epidemic / T.R. Frieden, S.S. Munsiff // Clincal Chest Medicine. – 2005. – Vol. 26. – P. 197–205.
    6. In vitro activity of linezolid against Mycobacterium tuberculosis complex, includingmultidrugresistant Mycibacterium bovis isolates / M. Tato [et al.] // Int. J. of Antimicrobial Agents. – 2006. – Vol. 28. – P. 75–78.
    7. In vitro efficacy of linezolid on clinical strains of Mycobacterium tuberculosis and other mycobacteria / P. Molicotti [et al.] // New Microbiology. – 2006. – Vol. 29. – P. 275–280.
    8. Kyle S.D. Mycobacterium chelonae infection successfully treated with oral clarithromycin and linezolid / S.D. Kyle, W.M. Porter // Brit. J. of Dermatology. – 2004. – Vol. – 151. – P. 1101.
    9. Ntziora F. Linezolid for the treatment of patients with atypical mycibacterial infection: a systematic review / F. Ntziora, M.E. Falagas // International J. of Tuberculosis a. Lung Disease. – 2007. – Vol. 11. – P. 606–611.
    10. Raviglione M.C. The TB epidemic from 1992 to 2002 / M.C. Raviglione // Tuberculosis. – 2003. – Vol. 83. – P. 4–14.